剧版《画皮2真爱无悔》讲述的是王生后代王英、大唐公主李静、狐妖小唯之间“人妖殊途、你心换我颜”的旷世奇恋,重塑了一个充满东方瑰丽魔幻色彩、至情至性的真爱史诗。
年少气盛的公主李静自小向往无拘无束的平民生活,以男装出行,与表兄小侯爷肖阳等一众贵族子弟围猎取乐。适逢小唯化身银狐躲避追捕,李静的马匹受惊落马,危机时,侠肝义胆的年轻人王英出手相救。双方却因误会起了争执。银狐再次出现,肖阳三人率先追赶,与众人失散。
王英三人误入狐族执法幻化的虚境,迷失路径,在林中遭遇怪兽,险象环生。李静危急之刻,王英脖颈后的爪形疤痕被激发灵力,击退怪兽。原来这道疤痕乃小唯所留,当年她痛愤之下抓伤王生,一点执念,成为王生后人世代不灭的印记。因缘际会,小唯与王英竟在虚境内气息相通,无意中保护了他。王英奋不顾身救李静出险,三人共度生死难关,惺惺相惜。在不知李静为女子的状况下,王英与李静肖阳结拜为“兄弟”。李静也逐渐对王英心存爱慕。
李静约王英、肖阳游玩,炫耀父皇赐予的金刀。因争强好胜心起,逼王英使用金刀与己比武,不慎误伤额头。李静本想隐瞒此事,但其贴身侍卫阿漠已将此事禀明皇帝,皇帝大怒,命大理寺严查。丁大人狐假虎威,带人闯入肖阳府邸,将王英抓走问罪,关入大牢。
李静百般为王英求情,不惜已死相逼。皇帝终于心软,念王英曾救过李静性命,允诺让他戴罪立功,前往南疆边镇从军,为国效力。万古族二王子郑吉英武不凡,惹来王后与大王子的猜忌而导致杀身之祸,静公主意外救起了郑吉,多日相处让郑吉对静公主暗生情愫。
狐妖小唯因违背违背妖典律法,用自己千年的妖灵救了王生的性命,被关在极北之地的寒冰地狱囚禁。小唯生母乃青夫人,私生小唯,被迫将女儿藏于自己的炼丹房,导致小唯碰倒丹炉,灼伤皮毛,她亲手杀人取人皮给女儿,又不得不被迫离弃了小唯,让她在无人管教疼爱的情况下长大。
血月月食前百天,冰寒地狱寒火之气下降,为弥补自己对女儿的亲情,青夫人招来自己曾救过的禽妖彩雀,将小唯唤醒救出。她告诉小唯,如不在百日后的血月月食前求得同源异心,便会魂飞魄散。只要吞吃此人的心脏,小唯就能重新化身成人,躲过血月月食大劫,再图修炼长生。她千年妖灵已散,只得暂时吸食阳血(男性血气),维持身体,以压制体内积蓄数百年的冰湖寒气,但一遇水汽,仍然会刺激她体内冰气上涌,变成白发冰容。
因为忘不了百年前那为爱颠倒疯狂的滋味,小唯执意要去当年的镇子上寻找王生的后代。依靠当年给王生留下的疤痕,小唯得知王英就是王生的后代,认出王英是王生后人,小唯假装受伤,以便能继续留在王英身边。王英的悉心照顾更让小唯不舍离开,正在两人情意渐深之时,遇到了不远千里来寻王英的静公主,小唯察觉李静心系王英,顿生危机感。而李静见王英与小唯亲密,黯然伤神。李静青梅竹马的表哥肖阳见此状况,拉着王英把酒相谈,追问王英是否爱慕李静,王英坦言对李静只有兄妹之情,并无它想。
擒妖彩雀在跟随小唯途中遇到少年除妖师庞郎,两人不打不相识,素来对人没有好感的彩雀对热心善良的傻小子印象颇佳。
为求练功走火入魔,自毁心窍的大王子,天狼国大长老占卜下得金凰心窍四字,选择人皇后代,也就是公主,只要将她的心挖出来给大王子续上,就能使王子重新复活。狼后派大长老司徒带异族大军压境,答应和谈的条件便是求娶拥有金凰心窍的金凰公主,并派特使,以玉瓶试金凰。皇帝大怒,但也只得暂时同意,派人前往南疆召回公主。李静宁死不愿和亲,王英也希望义妹幸福,欲帮其逃婚。然而,李静意识到自己的责任与父皇的为难,终决定返京。送别之时,小唯意外发现李静竟然就是同源异心之人。
原来静公主,不仅是小唯的同源异心之人,也是人世间唯一拥有金凰心窍之人,金凰心窍乃世间奇物,不仅能治百毒,更有助妖成仙之奇效。因此除了小唯,众多野心勃勃的千年老妖都暗中紧盯着静公主的心。这其中就包括深爱公主却妖性突发的郑吉……